政治风暴中的Moderna

摘要： 文 | 氨基观察当科学创新撞上监管铁幕，这就是昔日疫苗新贵Moderna，正在面临的前所未有局面。不久前，Moderna...

文 | 氨基观察

当科学创新撞上监管铁幕，这就是昔日疫苗新贵Moderna，正在面临的前所未有局面。

不久前，Moderna宣布撤回其新冠/流感双价疫苗mRNA-1083的上市申请，这一决定让其股价单日大跌近8%，如果拉长周期来看，Moderna股价在一路下挫中，几乎重回疫情之前。

撤回背后，表面是FDA监管框架的突变，从“免疫原性优势”到“全人群有效性验证”的转向，让Moderna不得不等待季节性流感疫苗mRNA-1010的III期数据补足证据链。

不仅如此，在Moderna原本的规划中，今年将为50岁及以上成年人申请mRNA-1083的FDA批准，并于2027年将适用范围扩大到更年轻的成年人，但Moderna现在决定降低对18至49岁人群的mRNA- 1083研发优先级。

因为按照新规，Moderna如果想要在全年龄段获得批准，或许还需要重新做其他年龄段的III期临床。这对于正在寻求降本增效的Moderna，无疑是一大打击。

而对于行业来说，监管逻辑从“保护脆弱群体”转向“全人群分层验证”，mRNA技术被高度政治化，Moderna的困境也注定不会是个案。

被监管击碎的“双价疫苗梦”

一针疫苗同时针对季节性流感与新冠病毒提供保护力的mRNA-1083，曾被视作Moderna后新冠时代的王牌之一。

此前，Moderna总裁曾对联合疫苗的前景充满信心，曾表示Moderna的市场研究发现，约三分之二的人可能更倾向于联合疫苗。

为此，Moderna开启了一项8000多人的大三期。其中一组65岁或以上的成年人被随机给予mRNA-1083或Moderna的mRNA新冠疫苗Spikevax和赛诺菲的四价灭活流感疫苗Fluzone；第二组由年龄在50岁至64岁之间的成年人组成，他们接种mRNA-1083，或Spikevax加上GSK的四价灭活流感疫苗Fluarix。

结果显示，mRNA-1083在所有匹配疫苗株上均达到了不劣于现有疫苗的免疫标准。在50-64岁人群中， mRNA-1083 对所有四种流感毒株产生了更强的免疫反应、高于已上市的标准剂量流感疫苗；

在65岁及以上的成年人中，它在四种毒株中的三种中优于已上市的高剂量流感疫苗，并在所有年龄组中对SARS-CoV-2 Omicron XBB.1.5病毒株诱导出更强免疫反应。

此外，疫苗在耐受性方面也有良好表现。mRNA-1083接种后的常见不良反应如注射部位疼痛、发热等，频率仅略高于对照组，且多数为1级或2级轻度反应，持续时间短暂，未观察到严重安全问题。

尽管数据令人振奋，有可能成为全球首款获得FDA批准的mRNA季节性流感疫苗，但在监管风向的变化之下，Moderna主动撤回了mRNA-1083的上市申请。

根据新政策，新冠疫苗若想覆盖65岁以下健康人群，必须通过安慰剂对照试验证明能降低症状性感染率，而非仅凭免疫原性数据。这对mRNA-1083堪称致命打击：其III期试验主要纳入50岁以上人群，缺乏年轻健康群体的分层数据。

这场风波的根源，是FDA风险分层政策的剧变。疫情紧急状态下，监管机构曾允许疫苗基于高风险人群数据外推至全人群，以快速保护脆弱群体。但如今，FDA局长明确提出，后疫情时代的疫苗审批，必须回归科学严谨性。

这一转向已经体现在Novavax的遭遇上，其新冠疫苗虽于2022年获紧急授权，但完全批准仅限65岁以上及有基础疾病者，健康人群仍需等待新临床试验。

回到Moderna来说，新规意味着至少两年的延迟与数亿美元额外投入。更棘手的是，HHS同步要求所有新疫苗试验必须包含安慰剂组——在多数人群已接种过疫苗的背景下，这不仅成本高昂，更面临伦理争议。

新政策在伦理和实际操作层面都面临诸多困境。从伦理角度看，在已有有效疫苗的情况下，给儿童使用惰性安慰剂进行试验是不道德的，为对照组提供其他疫苗才符合伦理原则。而在实际操作方面，奥菲特警告，对每年更新的关键疫苗进行安慰剂对照试验并不现实，这可能导致疫苗供应延迟，使人们暴露在疾病风险中，还可能因病毒变异让疫苗失效或效果降低。

无论是对于mRNA-1083的商业化进度，还是临床投入来说，这都是重大的打击。

mRNA被高度政治化

事实上，Moderna此前已经决定降低对18至49岁人群的mRNA- 1083研发优先级。在其原本规划中，今年将为50岁及以上成年人申请mRNA-1083的FDA批准，并于2027年将适用范围扩大到更年轻的成年人。

因为FDA的新政实质抬高了疫苗研发门槛，这迫使企业重新评估投入产出比。

对于疫苗企业来说，这是一个成本与伦理的双重困局。

而就在5月27日，HHS部长小罗伯特·肯尼迪宣布，将不再建议健康儿童和孕妇常规接种新冠疫苗。而此前美国疾病控制与预防中心建议，所有6个月及以上的婴儿都应接种新冠疫苗。

一周前FDA也宣布，计划将新冠疫苗的使用范围限制在老年人、儿童和患有基础疾病的成人。这些举动反映了肯尼迪延续的更大的反疫苗情绪，特别是对于mRNA技术。

对新冠疫苗接种的持怀疑态度的人给mRNA带来了坏名声，政府对mRNA研究的资助也正在削减。

疫情期间，mRNA新冠疫苗的快速问世，曾被视为科学创新的典型，如今的故事走向却发生了微妙的变化。因为它已经被高度政治化。

在特朗普和小罗伯特·肯尼迪的领导下，卫生与公众服务部威胁要削减对mRNA研究的资助。2月，有外媒报道称，政府正在重新评估上届政府向Moderna发布的5.9亿美元基于mRNA的禽流感疫苗合同；

3月，KFF健康新闻报道，美国国家卫生研究院官员鼓励科学家从他们的赠款申请中删除所有提及的mRNA疫苗技术。

更甚者，出于对mRNA的误解导致美国州政府采取行动反对使用该技术。3月，美国广播公司新闻报道，今年至少七个州的共和党立法者提出了旨在禁止或限制mRNA疫苗的立法，一些国会共和党人甚至鼓励监管机构撤回对mRNA新冠疫苗的联邦批准。

上个月，明尼苏达州众议院的八名共和党人提出了一项立法，将某些疫苗和医疗产品，特别是mRNA产品指定为“大规模杀伤性武器”,拥有或分发这些治疗方法将是一种犯罪，最高可判处20年监禁。

对此，Moderna发言人表示：“在各个州禁止或限制mRNA药物的立法努力主要是由对其既定的安全特征和作用机制的误解驱动的。例如，虽然mRNA不会修改DNA，但这种误解经常被引用来支持此类政策。”

该发言人补充说：“如果颁布，这些措施可能会阻碍重要的研究，并限制患者获得创新治疗方法，可能会推迟改变生活的医学进步。”

当Moderna在风暴中艰难掌舵，整个行业都在等待一个答案，在这场科学与政治的角力中，人类能否再次证明，理性终将照亮前路？

黑夜中的光芒

mRNA技术的命运转折，堪称美国科学政治化的缩影。

这种政治寒流可能引发行业地震与人才外流。约翰斯·霍普金斯大学RNA生物学专家杰夫·科勒表示：“mRNA技术的潜力无庸置疑，但我们可能正逐步丧失对这一领域的主导权。”

因为其他国家正在迅速加大在mRNA领域的投入。中国、欧盟、澳大利亚、巴西等纷纷出台支持政策，吸引科研人才和资本。例如，国内的mRNA研究虽起步较晚，但在政策驱动下发展迅速；而德国的BioNTech等企业也在持续扩大其全球影响力。

“如果美国内部持续动荡，我们的领先优势很可能被反超。”科勒直言。

当然，乐观者认为，政府可以来来回回，政策可以变来变去，但好的科学只会站得住脚，坚定不移，持续迭代、向上。

尽管整个赛道阴云密布，但希望仍未湮灭。Moderna的个性化癌症疫苗mRNA-4157已获FDA突破性疗法认定，环状RNA技术突破登上《自然》封面。

而鉴于第一代传统mRNA疫苗在疫情期间取得的商业成功，全球风投机构也已经对新兴RNA技术进行了大量押注。自2019年以来，多家拥有circRNA技术的公司已分别筹集了超过3亿美元的资金。

据统计，目前共有超过230种传统mRNA和新一代编码RNA技术正在推进研究。而自扩增RNA和环状RNA分别在临床和临床前开发阶段展现出宝贵的概念验证，表明它们很有可能在一系列治疗或预防应用中延长蛋白质表达。

当然，这些技术将如何转化为临床差异化仍有待观察。未来几年，预计这些公司将会读出数据，或顺利或挫败，进而mRNA技术的发展奠定基础。

换句话说，政治可以扭曲短期决策，但无法阻挡技术革命的长期浪潮。mRNA技术仍在默默改写命运，它提醒我们，科学从不属于任何政党或意识形态，其光芒终将刺破黑暗。